2023年第一槍！NCCN乳腺癌指南大幅更新

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2023年伊始，NCCN發佈了乳腺癌臨床實踐指南（2023年第1版）。相比前版（2022第4版），在乳腺癌藥物治療方面，新版指南做出了大刀闊斧的更新，尤其針對複發性/轉移性晚期乳腺癌患者，NCCN指南結合新近出爐的循證證據，對患者群體進行細分，給出了更具體、更個性化的治療建議。醫學界特整理精華，以饗讀者。

總的來說，本次新版指南特點為：複發性/轉移性乳腺癌全身治療多處更新，細分患者群體，更注重精準治療，提供更加個性化的治療建議。

在“複發性不可切除/轉移性晚期乳腺癌患者的系統治療”這一章節，新版指南做出的更新主要包括：

①新增“HR+/HER2-伴內臟危象或內分泌難治性乳腺癌患者”內容，PARP抑制劑帶來精準治療選擇

新版指南援引了第五版ESO-ESMO晚期乳腺癌國際共識指南對內臟危象的定義，明確指出，內臟危象是經症狀和體徵、實驗室檢查與疾病快速進展評估的嚴重的器官功能障礙。內臟危象不僅有內臟轉移灶的存在，也意味著重要的器官損害，這是最快速有效的治療的臨床指徵。根據患者的腫瘤亞型和生物標誌物狀況，新版指南詳細地給出了不同的治療建議，以指導臨床實踐。

cPARP抑制劑可用於 BRCA1/2突變患者的後線治療，但現有的證據提示早期使用更有效。

d參見HER2檢測原則（BINV-A）。

e如果未用於二線治療，可以考慮用於HER2 IHC 1+或2+/ISH陰性患者的後線治療。

f戈沙妥珠單抗可用於既往接受過內分泌治療、一種CDK 4/6抑制劑或者至少兩線化療（其中一種為只刪除，至少有一種用於癌症轉移後治療）的HR+/HER2-轉移/局部晚期不可切除的癌症患者。如果不作為二線治療，可考慮用於後線治療。

②新增“HR-/HER2-乳腺癌（即三陰性乳腺癌，TNBC）”治療建議，免疫聯合方案成為優選

三陰性乳腺癌因進展快、預後差、治療手段有限，過去素有“乳腺癌之王”一稱。但近年來，TNBC的治療取得長足進步，免疫藥物和靶向藥物的臨床證據不斷積累，為TNBC患者提供了更豐富的選擇。在2023年的首版更新中，複發性不可切除/轉移性三陰性乳腺癌的治療建議被單獨列出。

g PD-L1表達使用22C3抗體評估。陽性閾值為10分。

h如果患者過往未曾使用過PD-1/PD-L1抑制劑，PD-1/PD-L1抑制劑方案可用於二線和後線治療。如果患者使用PD-1/PD-L1抑制劑期間出現疾病進展，目前尚無數據支持其換用包含另一種PD-1/PD-L1抑制劑的方案。

i戈沙妥珠單抗可用於過往曾使用過至少兩種治療方案（且其中一種為治療轉移性疾病的方案）的成年轉移性TNBC患者，如果不作為二線治療，可考慮用於後線治療。

j如果未用於二線治療，可以考慮用於HER2 IHC 1+或2+/ISH陰性患者的後線治療。

③治療強調精準化，新增“用於識別Ⅳ期（M1）乳腺癌患者新療法的新型生物標誌物”

cc目前，表中提到的潛在靶向療法的研究數據具有潛力，但仍然有限。

dd 腫瘤組織或者循環DNA

ee Ma CX, Luo J, Freedman RA, et al. The phase II MutHER study of neratinib alone and in combination with fulvestrant in HER2-mutated, non-amplified metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 2022; 28:1258-1267.

ff Jhaveri KL, Goldman JW, Hurvitz SA, et al. Neratinib plus fulvestrant plus trastzuzumab (N+F+T) for hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative, HER2-mutant metastatic breast cancer (MBC): Outcomes and biomarker analysis from the SUMMIT trial. Journal of Clinical Oncology 2022;40:1028-1028.

gg Tung NM, Robson ME, Ventz S, et al. TBCRC 048: phase II study of olaparib for metastatic breast cancer and mutations in homologous recombination-related genes. J Clin Oncol 2020;38:4274-4282.

④CDK4/6抑制劑“三雄”再鞏固，挑戰內臟轉移治療難關

新版指南對BINV-P頁[標題為：復發無法切除（局部或區域）或IV期（M1）ER和/或PR陽性乳腺癌全身治療]同樣進行了大幅修改。主要內容包括：

①調整瑞波西利、阿貝西利、哌柏西利三種CDK4/6抑制劑的證據等級。僅有瑞波西利為1類證據，阿貝西利、哌柏西利均為2A類證據。

②將選擇性ER下調劑（氟維司群）＋非甾體芳香化酶抑制劑（NSAI）方案從一線治療優選方案移至其他推薦方案。

③在“某些情況下有用的後線治療”中新增：其他靶向治療選擇，參見BINV-Q（6 of 14）。

③新增腳註b：CDK4/6抑制劑存在爭議，因為目前尚無頭對頭比較試驗，且在這些藥物的臨床三期隨機研究中，研究人群存在一定差異。

④新增腳註d：考慮用於術後輔助內分泌治療期間出現疾病進展，或者在輔助內分泌治療結束後12個月內早期疾病復發。

⑤新增腳註e：3期隨機對照試驗，氟維司群＋瑞波西利或阿貝西利在一線治療中顯示了總生存的獲益。

⑥腳註g修改為：如果使用哌柏西利治療期間出現疾病進展，有限的2期研究數據支持在二線治療中換用瑞波西利。

從新版指南的修改，我們不難看出，對於ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑的一線優選地位再獲確認與鞏固。在過去的2022年裡，CDK4/6抑制劑相關研究同樣收穫頗豐。

• MONARCH 3研究中期總生存結果表明，阿貝西利聯合NSAI治療ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，中位OS為67.1個月，相對於安慰劑組延長12.6個月，雖未達到預設的顯著性臨界值，但OS數據逐漸成熟，隨訪也將繼續進行。

• 一項MONALEESA-2、MONALEESA-3與MONALEESA-7三項臨床研究的彙總分析顯示，對於伴有內臟轉移的ER+/HER2-晚期乳腺癌-患者，在內分泌治療的基礎上聯用瑞波西利，可顯著降低其疾病進展/死亡風險及死亡風險。

• Ⅱ期臨床試驗RIGHT Choice表明，瑞波西利聯合內分泌治療用於侵襲性疾病絕經前患者一線治療，療效優於瑞波西利聯合化療方案，疾病進展或者死亡風險顯著降低。

⑤APHINITY研究8.4年隨訪結果新鮮出爐，雙靶方案躍居HER2陽性患者優選輔助治療

2022年ESMO大會上，APHINITY研究8.4年隨訪結果正式公佈。結果顯示，HER2+早期乳腺癌患者在輔助化療的基礎上聯用帕博利珠單抗+曲妥珠單抗雙靶方案，8年OS為92.7％。無論患者為HR+或HR-，在淋巴結陽性（N+）亞組中，患者接受雙靶方案治療，無侵襲性疾病生存期（IDFS）的獲益明確，且能長期維持。

因此，新版指南將輔助化療聯合曲妥珠單抗+帕妥珠單抗列為HR+/HER2+、淋巴結陽性（有≥1個轉移灶，大小＞2mm）的乳腺癌患者的優選輔助治療方案，並在腳註中指出，APHINITY研究的最新結果證實了該方案在預防侵襲性疾病復發方面的益處。

⑥基因分析指導臨床，減少早期乳腺癌過度治療

隨著乳腺癌篩查的普及，早期乳腺癌發現率大幅增加。基因檢測能幫助臨床醫師判斷患者預後，且有助於避免早期乳腺癌的過度治療。新版指南的BINV-N （3 of 5）頁（標題為：影響系統性輔助治療的多基因分析）中，新增的腳註c指出：斯德哥爾摩他莫昔芬研究中，超低風險絕經後患者服用他莫昔芬2～5年後20年乳腺癌相關生存率為97%。MINDACT研究中，超低風險患者8年乳腺癌相關生存率超過99%。