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青黴素V

青黴素:從一劍封喉到力不從心,金牌抗生素的歷史沉浮

E路有我相伴2020-01-04 02:33:501523490

青黴素,曾經是"金葡菌"的一流殺手。它被發現於偶然,輝煌在"二戰"期間,沒落於自身濫用。自它橫空出世以來,至今90多歲了。它無愧於人類發明的抗菌神藥。青黴素的發明讓千百萬人的性命免遭病菌塗炭,讓人類一度望而卻步的細菌感染有了致命一擊的"殺手鐧"。為此,1945年,三位科學家同時榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。

曾經的抗菌神藥青黴素

1、首次意外發現。青黴素的發現頗有傳奇色彩。1928年夏季,天氣溼熱。英國細菌學教授亞歷山大·弗萊明度假歸來。當他走進倫敦大學聖瑪麗醫學院賴特研究中心,偶然發現實驗室的培養皿居然長出黴菌了!他剛想清理器皿,卻發現了一個奇特的現象:在青綠色的黴花周圍出現一圈空白,原來黴菌周邊生長旺盛的"金黃色葡萄球菌"竟然消失了!弗萊明對青黴菌繼續培養觀察。

培養皿中的發現

幾天後發現青黴菌落的培養湯呈淡黃色,也具有了殺菌能力。於是他靈光一閃推論出,真正的殺菌物質一定是青黴菌生長過程中的代謝物,他稱之為青黴素(盤尼西林)。但限於當時技術,弗萊明沒能把青黴素單獨分離出來。1929年,弗萊明在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了自己的論文。遺憾的是,此論文沒有受到科學界的重視。弗萊明自己不懂生化技術,無法提取青黴素。這個偉大的發現很快就被埋沒了10年。

弗萊明的塑像

2、再次發現提取。青黴素被弗萊明發現後整整沉寂了10多年,直到20世紀40年代,年輕的牛津大學病理學家弗洛裡和德裔生物化學家錢恩,在一本積滿灰塵的《新英格蘭醫學雜誌》上意外地發現了弗萊明的這篇論文。於是,他倆產生了極大的興趣,立即把全部工作投入到對青黴素的研究上來。他們對青黴菌培養物中的活性物質,青黴素進行提取和純化。經過18個月的艱苦努力,他們終於得到了100mg純度可滿足人體肌肉注射的黃色粉末狀的青黴素。同年8月,錢恩和弗洛裡等人把對青黴素的重新研究的全部成果刊登在著名的《柳葉刀》雜誌上。

聖馬麗醫院

在醫學史上,這被稱作"青黴素的二次發現"。1944年,二次世界大戰時,青黴素在醫治傷員感染時顯示了極大的威力。挽救了大量的士兵傷員,曾經輝煌一時。青黴素得到軍方支持後,走上了工業化生產的道路。戰後,青黴素得到了更加廣泛應用,拯救了成千上萬人的生命。因這項偉大發明,1945年,弗萊明、弗洛裡和錢恩因"發現青黴素及其臨床效用"而共同榮獲了諾貝爾生理學或醫學獎。

弗萊明紀念章

3、療效大放異彩。人類在發明青黴素之前,面對感染性疾病幾乎束手無策,大量生命因此而喪生。青黴素的大量生產並廣泛應用於臨床,幾乎對極大部分細菌感染都所向披靡,往往藥到病除。對許多曾經嚴重危害人類的疾病,比如那些曾是不治之症的猩紅熱、化膿性咽喉炎、白喉、梅毒、淋病,以及各種敗血病、肺炎、傷寒、鉤端螺旋體等,都受到了有效的殺滅或抑制,感染控制,病人很快得以康復。

常用國產青黴素

而青黴素的作用機理是以破壞細菌的細胞壁而起效,通俗地講,青黴素通過攻破細菌的"城牆"而殺死它的。但對人體細胞只有細胞膜而無細胞壁(城牆)不產生毒副作用。當時,人們極其青睞青黴素,認為有了它就沒有攻克不了的細菌感染。特別是到了50、60年代稱作抗生素治療的黃金時代。除了廣泛治療感染性疾病外,95%以上外科手術前都用抗生素作為預防性作藥。化學合成新一代的青黴素,來對付各種病菌。迷信抗生素幾乎到了氾濫的地步。

青黴素療效顯著

4、致命過敏反應。青黴素自從應用於臨床以來,就伴隨著一種非常嚴重的副作用,就是過敏反應,發生率為5-10%。最嚴重的是速髮型的過敏性休克。如搶救不及時病人就會立即喪生。所以注射青黴素前必須做皮試。將青黴素稀釋濃度為400單位/毫升,每次皮內注射0.05毫升,劑量20為單位,觀測15-20分鐘,根據皮丘的大小紅腫再確定病人是否可以注射青黴素。同時,要做好青黴素過敏性休克的搶救準備。注射室必備腎上腺素、地塞米松等急救藥物。

青黴素皮試

一般認為青黴素過敏的根源在於藥物品質不純,其中所含青黴烯酸、青黴噻唑等是主要的。當時的生化提純工藝還做不到百分之百純度的青黴素,過敏反應難以避免。青黴素過敏也與病人的個人體質有關。高度過敏者甚至連空氣中呼吸到青黴素也會產生過敏反應。我曾經搶救過一例過敏性休克病人,拇指粗的氣管收縮痙攣成筷子一樣細,氣管切開之後都無法插入通氣的管道。此外青黴素還有其它的一些毒付作用。如神經系統、腎功能損害等。

搶救過敏性休克

5、藥物更新換代。1945年,英國化學家霍奇金用X射線衍射法測出了青黴素的分子結構,從此就開始了青黴素的人工化學合成,產生第二代、第三代青黴素。第一代青黴素指天然青黴素,如青黴素G(苄青黴素);第二代青黴素是指以青黴素母核-6-氨基青黴烷酸(6-APA),改變側鏈而得到半合成青黴素,如甲氧苯青黴素、羧苄青黴素、氨苄青黴素;第三代青黴素是母核結構帶有與青黴素相同的β-內酰胺環,但不具有四氫噻唑環,如硫黴素、奴卡黴素。


青黴素更新換代

這些半合成青黴素以6APA為中間體與多種化學合成有機酸進行酰化反應,製得的各種類型的半合成青黴素。青黴素V類:如青黴素V鉀等。耐酶青黴素:如苯唑青黴素(新青Ⅱ號)、氯唑青黴素等。氨苄西林類:如氨苄西林、阿莫西林等。抗假單胞菌青黴素:如羧苄西林、哌拉西林、替卡西林等。美西林及其酯匹西林:如美西林及其酯匹美西林等。人們發現,只有不斷生產出新一代的青黴素才能對付日益嚴重的細菌對青黴素的耐藥問題。

靜脈給藥

6、超級細菌耐藥。弗萊明教授在1945年領取諾貝爾獎的演講中曾發出警告:抗生素耐藥問題(即產生超級細菌)!今天它已經成為了全球性的危機。警示了抗生素濫用可能存在的嚴重危害。他提到在實驗室中如果沒有給細菌暴露在足夠濃度的青黴素下,細菌不但不會被殺死而且會產生對青黴素的耐藥。上世紀40年代青黴素的臨床應用開啟了人類的抗生素時代,但幾乎在同一時期也發現了青黴素酶,即已認識到細菌對抗生素的耐藥性問題。


後者可以是天然固有的或獲得性的。青黴素曾經是對付"金葡菌"的特效藥,由於青黴素的廣泛大量使用,一些敏感的金葡菌全被殺滅,留下一些能產生青黴素酶的耐藥菌,而且其耐藥基因代代相傳,成為了超級細菌。如今約95%以上的金葡菌都對青黴素耐藥。青黴素的抗菌譜越來越窄。僅僅70多年的使用時間裡,細菌對抗生素耐藥性已嚴重地威脅著感染性疾病的治療,併成為全球醫學、公共衛生等共同關注的重要問題。

此外,抗生素還在動物身上濫用,餐桌上的魚類、肉類也有抗生素超標。目前細菌多重抗生素耐藥性的全球出現與人類有限的新型抗生素研發能力的矛盾現象已引發了社會對後抗生素時代來臨的擔憂。我們過度使用抗生素,濫用抗生素導致了嚴重的耐藥問題,產生了可怕的超級細菌,"道高一盡、魔高一丈"。人類有可能將再次面臨沒有抗生素可用的至暗時代。

抗生素濫用較普遍

7、合理使用抗生素。如果再不嚴格控制濫用抗生素,在不久的將來,隨著越來越多超級細菌的產生,人類對感染性疾病將無藥可用,最終又將嚴重威脅人類健康和生命。世衛組織對此已發出警告,世界各國都在制定相關抗生素的使用規定。如嚴格控制抗生素的用藥指徵,用藥前儘量做藥敏試驗,然後選擇合適敏感的抗生素。

減少廣譜抗生素的聯合應用,能選一種最好選用一種抗生素。使用抗生素劑量要足、療程要夠。選擇適宜的給藥方法:一般的感染性疾病以口服為主,較重者宜肌肉注射給藥,嚴重者可靜脈輸液。抗生素不能隨意增量或減量,更不能隨便改藥或加藥。有下列情況時不宜使用抗生素:一是感冒、病毒感染二是原因不明的發熱三是對休克、昏迷、心衰或外科手術前後的預防感染。同時,嚴格控制對動物濫用抗生素。

小結牛頓看到蘋果落地,發現了萬有引力,弗萊明看到黴菌,發現了青黴素。看似意外偶然,實則是長期深思的頓悟。科學發明可以造福人類,但應該建立在合理利用的基礎之上。濫用科技成果只能給我們帶嚴重危害。青黴素從超級金葡菌殺手到95%以上的金葡菌失效,是我們無節制濫用的結果。世界萬物相生相剋,此消彼漲是不變的規律。武功秘籍總有被破的一天。對於不斷變化適應的狡猾細菌,青黴素老了,它再也不能一展雄風,不能永遠一劍封喉。科學合理地使用抗生素才是抗菌不敗之王道。

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