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血友病

CHiF前沿 | 2020血液創新論壇——血友病專題會議報道

醫脈通血液科2020-07-31 13:57:29197

血友病是一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病,其特徵是活性凝血活酶生成障礙,凝血時間延長,終身具有輕微創傷後出血傾向,重症患者沒有明顯外傷也可發生“自發性出血”。作為一種罕見病,其社會認知相對不足、藥物可及性較低、現有治療手段存在一定侷限,因此,血友病家庭常常面臨著沉重的疾病負擔。

艾美賽珠單抗(Emicizumab)的問世,改變了既往血友病患者的替代治療模式,開啟了中國血友病患者的治療新紀元。近日,“2020血液創新論壇——血友病專場”會議順利召開,來自全國多地的16位血友病領域專家匯聚一堂,為我們帶來了一場學術盛宴。

大會主席

專家團隊

(按日程先後順序排序)

本次會議在一首由血友病患兒與志願者組成的血友之家紅蘋果合唱團演唱的歌曲“我們不一樣”中開場。緊接著,大會主席中國醫學科學院血液病醫院楊仁池教授講述了中國血友病的發展歷程

圖1 中國血友病的發展歷程

立足根本-規範血友病循證治療的診療方針

首先,楊仁池教授列舉了國內諸多血友病相關指南,並詳細講述了血友病治療中國指南(2020版)中治療原則、替代治療及其他藥物治療、物理治療與康復、併發症處理以及血友病關節功能評估等部分。他提到,非因子類產品的上市徹底改變了既往血友病A替代治療模式,例如艾美賽珠單抗,該藥物已被美國與歐盟獲批用於合併或者不合並FⅧ抑制物的血友病A患者的常規預防治療,並且也在國內獲批用於血友病A合併FⅧ抑制物患者的常規預防治療。在併發症抑制物的處理上,指南建議急性期應控制出血,長期策略應考慮去除抗體。同時,該指南建議普及血友病性關節病的超聲檢查,制定超聲檢查操作規範;建議採用經過驗證的量表如HJHS中文版、CHO-KLAT中文版等進行評估

緊接著,楊教授講述了WFH指南2020更新內容。指南中提到,預防治療是標準治療,強調早期預防(無關節病變,<3歲)的重要性,其本質是精準化、個體化治療,治療的最終目標為無自發性出血。如今,中國血友病治療的新紀元已到來。

獨具匠心-血友病藥物的創新機制探討

北京協和醫院王書傑教授詳細講解了血友病藥物的創新機制。他提到,目前已獲批上市的創新藥物艾美賽珠單抗,讓血友病A患者有了更多的預防治療選擇

該藥物是血友病領域首個人源化雙特異性單克隆抗體,歷經了早期篩選、試錯階段、項目再啟動、多維度優化等方獲成功。它可特異性結合FIXa和FX因子,模擬FVIIIa活性,恢復凝血級聯反應。臨床前特性驗證顯示,艾美賽珠單抗的親和力與酶動力學均低於FVIII,不會干擾FVIII的活性;且其輔因子活性依賴於負電荷磷脂,因此,僅在出血部位表達活性,這也提示我們增加該藥物劑量本身不增加血栓風險,在安全性方面有所保障。同時,該藥物半衰期為4周,作用時間較FVIIIa顯著延長,因此,可保證體內穩定的血藥濃度

圖2 創新藥物作用機制

緊接著,王教授講述了有關艾美賽珠單抗的HAVEN 1-4的臨床研究結果。HAVEN-1研究發現,TE(血栓栓塞事件)與TMA(血栓性微血管病)事件均與同時使用aPCC(活化凝血酶原複合物)有關,這也提示我們,該藥物應避免與凝血酶原複合物應用。HAVEN1-4系列臨床循證研究的長期療效和安全性數據顯示(中位隨訪時間83周),艾美賽珠單抗預防治療可實現高的零出血比例,超過99%的靶關節得到緩解;且未發現新的安全性信號,安全性良好

為愛而生-中國兒童血友病治療艾美賽珠單抗時代

首都醫科大學北京兒童醫院吳潤暉教授提到,新時代管理模式亦有所革新。2020 WFH指南對預防治療進行了新定義,強調應以避免出血為目標,規律使用止血製劑,讓患者可以主導積極的生活,實現與非血友病患者有可比性的生活質量。可見,預防治療是血友病的標準治療,其不再只是因子,或將成為血友病治療之基石。

吳教授認為,既往預防治療中的一些難點因艾美賽珠單抗的出現得到了解決。首先,既往以靜脈輸注為主,因藥物半衰期短,需頻繁注射;而艾美賽珠單抗半衰期長達1月,且採用皮下注射方案,不受靜脈通路限制,更容易開展。其次,既往預防治療的目標谷濃度(與出血風險密切相關,為最常用PK指標)>1%,3rd版WFH指南中提出預防治療的目標谷濃度>3-5%,或更高;艾美賽珠單抗多方案皮下注射結果顯示,所有方案的平均穩態谷濃度均維持在治療水平。再者,既往伴抑制物的患兒預防治療療效較差,與BPA預防治療相比,艾美賽珠單抗治療的出血風險顯著降低99%,因此,讓伴有抑制物患兒也同樣得到了預防治療保護。她還提到了一些新時代所面臨的問題,值得我們深入思考。

中國經驗-血友病非因子藥物治療心得

在這一環節,有9位專家通過一系列病例分析,分享了他們的血友病治療心得,主要集中在顱內出血、關節出血、其他出血(如內臟出血、抑制物出血)以及心理社會影響4個方面。

對於既往未治療(PUP)的,年齡小、體型胖、靜脈可及性較差的血友病兒童,因子製劑難以實現早預防;艾美賽珠單抗皮下注射可有效解決靜脈負擔問題,且研究表明艾美賽珠單抗用於低齡PUP預防治療,療效顯著且安全性好

顱內出血(IHC)是血友病患者的常見問題之一。顱內出血需要大劑量持續強化因子治療,而大劑量FVIII密集暴露可顯著增加高滴度抑制物發生風險;艾美賽珠單抗預防治療可降低ICH發生風險。此外,高滴度抑制物是ICH復發的關鍵風險因素。高滴度抑制物免疫耐受誘導(ITI)失敗率高,既往旁路藥物控制出血療效不佳;艾美賽珠單抗預防治療可顯著減少出血事件,降低ICH復發風險

關節出血也是血友病患者的常見問題。反覆關節出血可致關節病變,早預防可減少關節病變的發生;對於已存在的靶關節,經艾美賽珠單抗預防治療,靶關節脫靶成功率高,使零出血成為可能。

關於其他出血,諸位專家也進行了經驗分享。伴抑制物患者常因缺乏有效的預防治療,易出血;艾美賽珠單抗預防治療,可使77%兒童抑制物患者實現零出血,顯著降低伴抑制物患者的出血事件內臟出血雖不常見,但危及生命;艾美賽珠單抗也可使內臟出血事件及出血量顯著減少

此外,血友病患者的心理社會問題也值得重視。不同年齡段的血友病患者,在社會心理學方面會受到不同程度的影響。因此,血友病的治療目標不僅是控制出血;解決社會心理問題、改善生活質量,才是血友病規範治療的努力方向

專家討論環節

在專家討論環節,吳潤暉教授就諸位專家在講課過程中提出的問題進行了解答。首先,她提到了艾美賽珠單抗使用過程中的四個檢測問題,例如FVIII抑制物檢測,不同使用方法對應的體內FVIII活性檢測,凝血因子強度檢測以及艾美賽珠中和性抗體等。

其次,在使用艾美賽珠單抗治療時,應進行臨床評估,針對不同患者進行個體化治療,儘可能地避免出血,並定期評估患者關節、身體狀況,至於藥物減量或小劑量應用問題,仍有待繼續研究探討。

再者,抑制物滴度與ITI的臨床有效率相關。既往指南推薦,抑制物兒童出現反覆出血、生活質量下降等,均應進行ITI嘗試。在使用艾美賽珠單抗治療時,是否需要進行ITI、如何進行ITI,值得我們思考

李曉靜教授也提到,各位專家在臨床實際應用中的心得總結,給了我們可以借鑑的經驗、後續還可以繼續做的工作以及研究的方向,令我們受益匪淺。

會議最後,大會主席楊仁池教授進行了會議總結。他認為,經過諸位專家講解,大家對艾美賽珠單抗這個藥物治療也比較有信心;該藥物的上市,改變了血友病患者的因子替代治療時代,改變了血友病患者的預防治療方式,顯著減少了治療次數,也達到了不錯的臨床療效。同時,也期待基因治療等的研發,讓血友病患者有可能實現一針治癒。

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